Megamind è il supercattivo più geniale che il mondo abbia mai conosciuto... ed è anche quello con meno successo. Nel corso degli anni ha cercato di conquistare Metro City con ogni mezzo immaginabile ma ogni sforzo si è rivelato vano a causa del super eroe Metro Man. Fino al giorno in cui uno dei piani malvagi di Megamind riesce finalmente a sconfiggere Metro Man. Metro City è in pericolo: sulla scena arriva un nuovo cattivo e il caos dilaga. Forse la mente più intelligente del mondo potrà salvare la situazione.